【byb.cn 】（來(lái)源：生命時(shí)報(bào)）過(guò)去成把吃藥控制差 現(xiàn)在半年一針療效佳 降三高進(jìn)入長(zhǎng)效時(shí)代

　　受訪專(zhuān)家：

　　北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師 張海澄 

　　西安交通大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年內(nèi)分泌代謝科主任醫(yī)師 李秀麗

　　本報(bào)記者 李珍玉
　　《生命時(shí)報(bào)》 2024-05-24 第1802期 第1版

　　“三高”即高血壓、糖尿病和血脂異常，均為人類(lèi)健康頭號(hào)殺手“心腦血管疾病”的主要危險(xiǎn)因素。一旦確診“三高”，患者往往需要長(zhǎng)期用藥治療，可時(shí)間一久，服藥的依從性和有效性會(huì)逐漸下降，成為影響治療效果的一大難題。為了加大患者治療的持續(xù)性和有效性，多年來(lái)科學(xué)家們把研發(fā)目光放在了“長(zhǎng)效”目標(biāo)上，“打一針管半年“的藥物、疫苗等陸續(xù)出現(xiàn)，為“三高”患者的治療困境帶來(lái)改變。可以說(shuō)，降“三高”正逐漸邁入“長(zhǎng)效治療時(shí)代”。

　　“成把服藥”成三高患者常態(tài)

　　近年來(lái)，全球范圍內(nèi)“三高”人數(shù)逐年上升。2023年，國(guó)際著名期刊《細(xì)胞代謝》上一項(xiàng)基于“全球疾病負(fù)擔(dān)”的研究指出，僅2019年，全球680萬(wàn)人死于“三高”。我國(guó)是全球第一的“三高”國(guó)家，國(guó)家心血管疾病中心的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)糖尿病患者超過(guò)1.4億，高血壓患者2.45億，血脂異常人群高達(dá)4億。

　　“這些代謝性疾病的傳統(tǒng)治療方法，除了生活方式干預(yù)外，必須用藥物控制，絕大多數(shù)患者都需要長(zhǎng)期甚至終身服藥。”西安交通大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年內(nèi)分泌代謝科主任醫(yī)師李秀麗表示，與高發(fā)病率相矛盾的是，我國(guó)“三高”的控制現(xiàn)狀不佳。高血壓患者的血壓達(dá)標(biāo)率只有16.8%，血脂異常人群的血脂達(dá)標(biāo)率不足三成，糖尿病患者的糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)率不足50%。從單病種來(lái)看，國(guó)人也未做到很好地管理，2023年《內(nèi)科學(xué)年鑒》一項(xiàng)全國(guó)性的研究顯示，我國(guó)糖尿病患者的“三高”綜合達(dá)標(biāo)率僅為4.4%。由于很多人對(duì)“三高”知曉率低、治療率低、達(dá)標(biāo)率低，未能在早期發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有及時(shí)用藥控制，中后期誘發(fā)腦卒中、心肌梗死、心臟、腎臟衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，給患者家庭和社會(huì)造成沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

　　然而，即便是做到了早發(fā)現(xiàn)、早治療，管理“三高”的難度也不小。北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師張海澄指出，“三高”患者達(dá)標(biāo)率低的最大問(wèn)題就是服藥依從性不好。他介紹，由于治病機(jī)理不同，治療一種疾病通常至少要用兩三種藥物，比如，治療高血壓的藥物有ACE抑制劑（普利類(lèi)）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體抑制劑（沙坦類(lèi)）、鈣通道拮抗劑、β受體阻滯劑等;治療高血脂的藥物有他汀類(lèi)、貝特類(lèi)、煙酸類(lèi)、纖維酸類(lèi)等;糖尿病藥物有口服藥（雙胍類(lèi)、磺脲類(lèi)、α-葡萄糖苷酶抑制劑等）和注射用藥（胰島素類(lèi)、GLP-1受體激動(dòng)劑）等。由于這三種疾病都屬于代謝性疾病，臨床上共病患者不少，所需服用的藥物種類(lèi)和數(shù)量就更多，很多患者經(jīng)常是“成把服藥”，每天要分不同時(shí)間、若干次服用，十分繁瑣麻煩。

　　“經(jīng)常有患者忘記服藥，或因種類(lèi)太多漏服，也有因記錯(cuò)時(shí)間和順序而錯(cuò)服藥物，更有不少老人吃了一段時(shí)間嫌麻煩就自行停藥。此外，同時(shí)服用多種藥物的情況下，各類(lèi)藥物之間還會(huì)有不良反應(yīng)、藥物不耐受，比如腸胃不適、肝腎功能異常、肌肉疼痛或無(wú)力、記憶力下降、心悸等副作用，導(dǎo)致患者很難堅(jiān)持長(zhǎng)期服藥。另有一些患者的病情屬于遺傳基因問(wèn)題，即便認(rèn)真服藥，治療效果也不太理想，急需長(zhǎng)效且安全的新療法。”

　　長(zhǎng)效藥不斷上市進(jìn)入臨床

　　在此情況下，長(zhǎng)效藥物治療“三高”的前景受到醫(yī)學(xué)界極大關(guān)注。諸多新研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)效藥可減少患者用藥頻率，提高用藥依從性，并為現(xiàn)有療法無(wú)法治療的患者提供了新的替代方案。目前，這類(lèi)長(zhǎng)效藥有的還處于臨床研究階段，有些已經(jīng)上市應(yīng)用，甚至已被納入醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范圍，惠及更多患者。

　　降壓藥注射一次管半年。人的血壓處于相對(duì)波動(dòng)狀態(tài)，會(huì)受到遺傳、年齡、習(xí)慣、慢病、情緒和環(huán)境等多種因素影響，如何控制好，也是一個(gè)難題。2023年7月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表一項(xiàng)重磅研究，降壓新藥齊萊貝西蘭（Zilebesiran）的I期臨床效果很好，注射一次可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)達(dá)半年的降壓效果，因此被稱(chēng)為“高血壓疫苗”。

　　李秀麗介紹，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是高血壓發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，其中，血管緊張素原（AGT）是血管緊張素的前體，Zilebesiran通過(guò)降低肝臟血管緊張素原mRNA水平，來(lái)減少肝臟血管緊張素原的合成，從而阻斷高血壓形成，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期降壓。這款新藥自研發(fā)起就被廣泛關(guān)注，醫(yī)學(xué)界期待它能帶來(lái)高血壓治療方式的新變革。但該藥目前仍處在臨床II期研究階段，距離上市尚需時(shí)日。此外，另一款新型降壓新藥——選擇性醛固酮合酶抑制劑巴多司他（Baxdrostat）正處于II期臨床試驗(yàn)中， I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，口服該藥可使醛固酮下降，效果十分顯著。

　　控血糖每周打一針或半個(gè)月口服一次。2020年，長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑“艾塞那肽微球”一經(jīng)問(wèn)世就備受矚目，它是我國(guó)首個(gè)上市的每周注射一次的降糖藥。李秀麗介紹，該藥只有在血糖升高時(shí)，GLP-1才發(fā)揮降糖作用，而當(dāng)血糖正常時(shí)，并不會(huì)使血糖進(jìn)一步降低。目前國(guó)內(nèi)上市的長(zhǎng)效降糖藥還有度拉糖肽注射液、聚乙二醇洛塞那肽注射液、司美格魯肽注射液，都是一周注射一次。

　　李秀麗補(bǔ)充，除了注射劑型，長(zhǎng)效降糖藥也有口服藥品。琥珀酸曲格列汀是一種超長(zhǎng)效口服降糖藥，每周服用一次即可。同類(lèi)藥物還有考格列汀，是我國(guó)研發(fā)的首個(gè)雙周口服降糖藥，也是全球首個(gè)超長(zhǎng)效的二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制劑。可用于聯(lián)合治療或多種合并癥治療，具有特殊患者使用不需調(diào)節(jié)劑量的優(yōu)勢(shì)，目前該藥在國(guó)內(nèi)已遞交申請(qǐng)，上市后有望進(jìn)一步解決依從性差帶來(lái)的降糖達(dá)標(biāo)率低的問(wèn)題，成為改寫(xiě)我國(guó)糖尿病治療格局的有力武器之一。

　　“降脂疫苗”半年打一針?！爸委煾哐拈L(zhǎng)效藥已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用于臨床，目前效果還不錯(cuò)?！睆埡３闻e例說(shuō)，降低低密度脂蛋白膽固醇的長(zhǎng)效藥依洛尤單抗、阿利西尤單抗，屬于一種人單克隆生物制劑，每2~4周注射一針。2023年10月，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的英克司蘭鈉注射液，屬于小干擾RNA藥物，可降低低密度脂蛋白膽固醇，能夠從治病機(jī)制的源頭——基因?qū)用鎭?lái)干預(yù)RNA降低血脂，首次給藥后，3個(gè)月再給藥一次，此后6個(gè)月打一針，因其降脂效果非常好，也被稱(chēng)為“降脂疫苗”。

　　張海澄介紹，上述長(zhǎng)效降脂藥物都有很好的臨床效果，依洛尤單抗、阿利西尤單抗的價(jià)格近300元左右，目前已納入醫(yī)保;英克司蘭鈉注射液的價(jià)格較高，一針高達(dá)上萬(wàn)元，尚未納入醫(yī)保，但其針對(duì)家族性高膽固醇血癥、有嚴(yán)重并發(fā)癥（如心肌梗死、腦卒中）的年輕患者效果突出，解決了過(guò)去特殊人群的降脂難題。今年4月，第73屆美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)年度科學(xué)會(huì)議又公布了兩項(xiàng)突破性的藥物臨床試驗(yàn)成果，在中重度甘油三酯血癥合并心血管病風(fēng)險(xiǎn)的患者中，每月打一針或每季度打一針可強(qiáng)效降血脂，甘油三酯降幅可達(dá)86%?？梢哉f(shuō)，未來(lái)高血脂患者將迎來(lái)更多的長(zhǎng)效治療藥物。

　　替代傳統(tǒng)藥物或成趨勢(shì)

　　兩位專(zhuān)家表示，長(zhǎng)效藥治療“三高”是人類(lèi)醫(yī)學(xué)發(fā)展的巨大進(jìn)步，不僅僅是簡(jiǎn)單的讓用藥次數(shù)變少，更會(huì)顯著提升患者“三高”的達(dá)標(biāo)率，減少后續(xù)發(fā)生更嚴(yán)重的并發(fā)癥，免去患者不必要的麻煩和痛苦，降低家庭醫(yī)療費(fèi)用支出和社會(huì)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，節(jié)約更多醫(yī)療資源。

　　張海澄表示，目前，醫(yī)學(xué)科學(xué)家已經(jīng)掌握了“三高”相關(guān)致病原理，發(fā)現(xiàn)了越來(lái)越多的新靶點(diǎn)。長(zhǎng)效新藥的研發(fā)也從單抗小分子生物制劑，拓展到針對(duì)基因RNA的靶向藥，作用時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)，從一兩周、一個(gè)月，增加到三個(gè)月甚至半年。用藥方式也越來(lái)越簡(jiǎn)便，比如，長(zhǎng)效降糖藥從以注射為主轉(zhuǎn)為口服制劑?！敖窈罂茖W(xué)家可以通過(guò)人工智能和大數(shù)據(jù)，更快地提高新藥研發(fā)的速度，提升藥物療效，降低成本，生物藥品會(huì)越來(lái)越多?！睆埡３握f(shuō)。

　　目前，長(zhǎng)效藥是否可以取代傳統(tǒng)“三高”治療藥物呢？?jī)晌粚?zhuān)家認(rèn)為，未來(lái)長(zhǎng)效藥替代普通藥物將成為趨勢(shì)，但取決于兩個(gè)關(guān)鍵：一是藥品的安全性。在目前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和小樣本試驗(yàn)中，這些長(zhǎng)效藥的安全性很好，但在人體試驗(yàn)階段或臨床應(yīng)用階段，是否有其他副作用或不良反應(yīng)，尚需要更大樣本、更長(zhǎng)時(shí)間的臨床觀察。二是藥品的費(fèi)用問(wèn)題。藥物研發(fā)需要投入巨額成本，有專(zhuān)利保護(hù)期，開(kāi)始價(jià)格會(huì)比較高，由于慢病人群龐大，若將相關(guān)新藥都納入醫(yī)保，國(guó)家醫(yī)療負(fù)擔(dān)太大。不過(guò)，隨著時(shí)間推移，成本會(huì)逐漸降低。專(zhuān)家建議，為了推動(dòng)長(zhǎng)效藥物的快速發(fā)展，國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)在研發(fā)立項(xiàng)、臨床試驗(yàn)、藥品審批、醫(yī)保負(fù)擔(dān)等方面提供相應(yīng)的政策鼓勵(lì)和資金保障。

　　最后，李秀麗提醒患者，涉及“三高”的每種藥物作用靶點(diǎn)都不同，是否適用于所有患者有待細(xì)化。任何藥物都有適應(yīng)證和禁忌癥，每位患者的具體病情病因不同，即便長(zhǎng)效藥好用，也必須遵循醫(yī)囑，不能擅自用藥。例如，降血糖的胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑，適用于血糖高、肥胖、有靶器官損害的患者，但有高甘油三脂血癥、胰腺炎、甲狀腺癌等疾病的患者則不能使用。再如，半年打一針的長(zhǎng)效降壓藥，需要2周才起效，這期間需要用其他藥物控制血壓。此外，長(zhǎng)效藥讓用藥時(shí)間拉長(zhǎng)，其效果是否穩(wěn)定可靠，還需要更多的時(shí)間去觀察和檢驗(yàn)。